Nato nel 1509 a Noyon in Piccardia. Figlio di un notaio apostolico, a 12 anni godeva già di un beneficio ecclesiastico. Ma presto rinunciò alla Chiesa per darsi allo studio della giurisprudenza, senza trascurare la teologia, nella quale divenne dottissimo.

A Parigi nel 1532 cominciò a manifestare opinioni favorevoli alla Riforma religiosa; minacciato del carcere, riparò in Angoulème, poi a Nerac presso Margherita di Navarra, fautrice delle nuove idee; di qui venne a Basilea (1635), dove scrisse in latino e pubblicò le Istituzioni della religione cristiana, che poi tradusse in francese.

Questo libro divenne il testo fondamentale della Riforma calvinista. Fu anche in Italia alla corte della duchessa Renata di Ferrara, figliola di Luigi XII, re di Francia, dove le opinioni dei riformatori avevano gran favore.

Dall'Italia tornò in Francia, e poco dopo venne a Ginevra, dove il Farel aveva iniziato la Riforma religiosa. Vi ebbe grandi onori e fu nominato professore di teologia.

Ma divenuto troppo potente, nel 1538 dovette lasciare Ginevra e stabilirsi a Strasburgo, donde le sue dottrine si diffusero in Francia. Tornato a Ginevra nei 1544 vi divenne onnipotente, non solo in materia di religione ma anche nel governo della città, di cui fece quasi una repubblica teocratica.

Benché ponesse a fondamento della sua Riforma il libero esame, fu intollerantissimo verso i dissidenti. Alcuni furono esiliati, altri, come il Servet ed il Gentili, mandati al rogo. Le sue opere constano di 12 volumi in-folio; inoltre lasciò inediti 2000 sermoni e un'infinità di lettere.

Valente scrittore contribuì a perfezionare la prosa francese. Le sue dottrine sono rigide ed austere più di quelle di Lutero. Morì in Ginevra il 27 maggio 1564.