"Cinquecento" narra le turbolente vicende della prima metà del secolo: la decadenza morale della Chiesa, la riforma protestante, la lotta tra ortodossia ed eresia e la guerra infinita tra il re Francia, Francesco I e l'imperatore Carlo V d'Asburgo, le varianti delle dominazioni straniere con le lotte tra i ducati e principati in Italia, ed infine il prorompere nel Mediterraneo della potenza ottomana. Tra i protagonisti: il duca di Urbino Francesco Maria della Rovere e un suo aiutante Furfarello, i papi Giulio II della Rovere e Leone X Medici, Lorenzino de' Medici, Lucrezia Borgia, l'Ariosto, l'Aretino, Lutero e personaggi minori che danno l'atmosfera del tempo. Il romanzo racconta di intrighi, storie d'amore e di tradimento. Alcune note mettono un po' d'ordine nella confusione in cui lo scrittore ha volutamente gettato il lettore riguardo agli eventi del periodo.