Giappone, era feudale. A causa di uno scellerato patto demoniaco un neonato nasce orribilmente mutilato e deforme. Contro ogni previsione, tuttavia, Hyakkimaru sopravvive e, una volta cresciuto, inizia un lungo viaggio per dare la caccia ai demoni che gli hanno rubato gli arti e gli organi. Ogni volta che ne uccide uno, recupera un pezzo di sé... e rischia la propria anima. Ad accompagnare Hyakkimaru nella sua odissea c'è Dororo, un piccolo furfantello rimasto orfano, che sarà il suo unico legame con l'umanità.