Il "lungo Cinquecento", compreso tra il 1494 - la discesa di Carlo VIII - e il 1629 - la terribile peste manzoniana - è considerato l'inesorabile preludio al declino dell'Italia. Se è vero che i Cavalieri dell'Apocalisse (Guerra, Carestia, Peste, Morte) causarono gravi danni, una lettura totalmente negativa di quel periodo storico non è l'unica possibile: per Fernand Braudel, ad esempio, le guerre d'Italia non ebbero conseguenze così terribili. Guido Alfani si inserisce in questo dibattito avanzando una nuova interpretazione complessiva del Cinquecento italiano.