Roma, 1516 d.C. Alfonso Petrucci, cardinale membro del Sacro Collegio, fallisce clamorosamente il suo tentativo di eliminare Leone x, il primo papa Medici della storia della Chiesa.
Esiliato da Siena, freme per vendicarsi e, con altri porporati, ordisce una congiura per avvelenamento, affinché si elimini definitivamente Giovanni de' Medici, discendente della gloriosa famiglia fiorentina, ma osteggiato e odiato in Vaticano. Seppur circondato da molti consensi, Alfonso deve però fare i conti con il cugino Scipione che, al suo servizio, cerca in tutti i modi di dissuaderlo dai suoi desideri di vendetta, conscio del potere di cui può beneficiare un Medici.
Ben presto però si ritrova a essere parte di un disegno molto più grande da cui non può sfuggire, soprattutto quando le sibille della Chiesa, le bellissime indovine che manipolano i cardinali con le loro grazie e sotterfugi, iniziano a essere ritrovate nelle acque del Tevere, assassinate da una mano misteriosa. Il giovane Scipione, innamorato della sibilla più bella e desiderata, Rebecca Vigo, si ritroverà a scegliere tra il desiderio di proteggere la sua amata e la vendetta per la sua famiglia, tra trame oscure, vendette e sete di potere nell'Italia del pieno Rinascimento.