"Moby Dick o la Balena", che Melville dedicò a Nathaniel Hawthorne, "in ammirazione per il suo genio", venne pubblicato nel 1851 e racconta le avventure del narratore Ismaele mentre naviga sulla baleniera Pequod, sotto il comando del capitano Achab. Ismaele crede di essersi arruolato in un servizio di routine a bordo di una normale nave baleniera, ma ben presto scopre che il capitano non sta guidando il Pequod per una semplice commessa commerciale, bensì è sulle tracce di una balena, una ben precisa balena, Moby Dick, un grande capodoglio bianco, famigerato non solo per la sua stazza gigantesca, ma soprattutto per la sua aggressività e capacità di distruggere le balenierie che lo cercano. La gamba di legno del capitano è il risultato del suo primo incontro con Moby Dick, quando perse sia la gamba che la nave.

Una volta salpati, diventa chiaro che Achab è deciso a vendicarsi a tutti i costi, e intende ossessivamente dare la caccia a Moby Dick. Dimostra fin dall'inizio uno strano comportamento e le sue eccentricità non fanno che amplificarsi man mano che il viaggio procede. L'incontro con Moby Dick determinerà una tragica fine. Tra tutto l'equipaggio, Ismaele è l'unico che sopravvive, aggrappandosi alla bara del suo amico Queequeg, finché non viene tratto in salvo dalla Rachel, un'altra baleniera che, imbattutasi in precedenza in Moby Dick, andava alla ricerca del suo equipaggio disperso.

Dopo aver riscosso un certo successo, la pubblicazione di "Moby Dick" segnò il declino di Melville come autore popolare. Egli non riuscì a mantenersi come scrittore e dovette accettare un impiego presso la New York Customs House, il Servizio doganale degli Stati Uniti. Solo agli inizi del 1900 il romanzo cominciò a ricevere l'attenzione e i consensi che merita. Durante la vita di Melville, la storia della balena bianca vendette solo 3.000 copie. Oggi non solo è considerata un grande classico americano, ma anche uno dei più grandi romanzi in lingua inglese.