Anno 1996. New York. Il gruppo degli acchiappafantasmi si è ormai sciolto da tempo. Peter, Egon, Ray e Winston dopo aver interrotto i contatti hanno preso strade diverse, in cerca di maggior fortuna mentre una nuova minaccia incombe su Manhattan. Durante la trasmissione Mondo Medianico accade l'impensabile e Peter Venkman, spinto dal suo fedele amico Raymond Stanz, decide di riunire la squadra. L'umanità, tramite un portale interdimensionale, rischia di finire risucchiata nell'inferno. I Ghostbusters unendo le loro forze ancora una volta, riusciranno a salvare il Mondo dall'estinzione. Egon Spengler, Raymond Stanz e Winston Zeddemore faranno i conti con il proprio passato.