Quindici anni sono passati dal primo manifestarsi delle forze oscure. Sherlock Holmes e il dottor Watson - l'uno all'apice della sua dipendenza dalla droga, l'altro segnato dalla perdita dell'adorata moglie Mary - non hanno mai smesso di combattere un nemico che si cela al di là del visibile, presenze ultraterrene di cui il mondo non è ancora pronto a conoscere il segreto. A una nuova fase di questa lotta incessante sembra preludere la notizia che al Bedlam, il famigerato ospedale psichiatrico londinese, è ricoverato un paziente diverso da tutti gli altri. Nel suo delirio costui traccia geroglifici nella lingua arcana che rievoca ostili divinità arcaiche. Anche le condizioni fisiche, tra il volto sfigurato, le cicatrici diffuse e la mano sinistra troncata all'altezza del polso, testimoniano che qualcosa di terrificante debba essergli accaduto, forse durante un infausto viaggio sul fiume Miskatonic, nella Nuova Inghilterra, in cerca di una creatura mostruosa. Sfide sovrumane e fenomeni che sfuggono alla ragione si annunciano per i due inquilini di Baker Street, uniti come non mai nell'impresa di difendere la civiltà dall'assedio dei Grandi Antichi.